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香基团开发和应用高分辨率的固态NMR光谱法阐明的结构和生物大分子的动力学,对膜蛋白的重视。

洪梅

化学教授

研究领域

香基团开发和应用高分辨率的固态NMR光谱法阐明的结构和生物大分子的动力学,对膜蛋白的重视。我们设计一个测量原子间的距离和分子运动魔角旋转核磁共振技术,以及这些技术应用于生物学,药理学,和生物材料的问题。我们在离子通道和曲率诱导膜蛋白的长期利益。我们也调查参与神经退行性疾病能源丰富的植物细胞壁和淀粉样蛋白多糖的结构。我们研究这些复杂的非晶蛋白质和碳水化合物在他们的原生环境,在原子分辨率,具有结构和动力学的细节,从中我们得到机械的见解,很少从其他结构技术。

流感病毒M2蛋白

离子通道和转运提供用于跨脂质膜的疏水屏障离子和极性化合物的通道的导管。流感病毒的M2蛋白作为质子通道,使病毒脱壳;它也介导膜裂解病毒出芽的最后一步。作为这样的流感m2是对于较大的离子通道,合成质子导体,以及曲率诱导的膜蛋白的优良模型。

A型流感病毒,这是负责在历史上所有大流行流感M2蛋白是金刚烷胺类抗病毒药物的目标,但目前流行的季节性流感病毒已经进化金刚烷胺耐药性突变。乙型流感病毒M2是到目前为止还没有成药,因此AM2的结构鉴定和BM 2是针对流感开发新的抗病毒药物的重要。我们研究M2蛋白的结构和动态,了解它是如何传导质子,它是如何结合的药物,以及它是如何诱导膜曲率。固态NMR光谱法被用来确定低聚组件和所述蛋白质的三维结构;阐明平衡和水和蛋白质的侧链之间的质子转移的动力学;表征质子选择性残基和信道的选通残基的运动;揭示蛋白质药物和蛋白质,胆固醇结合位点;并且调查在沟道水动力学。从这些研究中得到的结构和动态信息,帮助指导新的抗病毒药物的合理设计来抑制M2和防止未来的流感大流行。

病毒融合蛋白

膜曲率是许多生物过程,如细胞内吞作用,囊泡运输和细胞分裂至关重要。蛋白质可以感测,稳定,从而诱发膜的曲率。例如,阳离子抗微生物肽引起膜曲率破坏层状磷脂双层的完整性。一类重要的膜蛋白的诱导膜曲率是病毒融合蛋白,其融合病毒包膜和靶膜,以使病毒进入细胞。他们完成通过经历复杂的构象重排,如在这些蛋白质的水溶性胞外域的X射线晶体结构看出此任务。这些蛋白质的构象变化可能降低用于膜脱水和膜结构改变到最终熔化状态的自由能屏障从层状状态hemifused中间体。然而,病毒 - 细胞融合的当前框架基本上排除两个关键的疏水性结构域:N-末端融合肽结构域和C端跨膜结构域,其被怀疑的不稳定两个脂质膜的层状结构中发挥重要作用。我们寻求阐明构象和疏水性融合肽的寡聚体结构和跨膜结构域在使用固态NMR和补充技术脂质膜。通过31 P NMR和水 - 脂质和水 - 蛋白质相互作用检测,联接蛋白结构的测量与膜形态的观察,我们具有膜形态和膜水合信息夫妇蛋白质结构的信息,从而获得该蛋白质和膜的结构转换的全面视图沿着融合途径。目前副流感病毒和艾滋病毒的融合蛋白进行了研究。

植物细胞壁

植物细胞壁的细胞提供机械强度,同时还允许细胞在植物生长期间膨胀。此富含能量的材料由多糖和蛋白质的混合物,其组成主要和辅助小区壁之间和不同植物有机体之间变化。虽然植物细胞壁的组成是相对公知的,三维结构和壁的聚合物的相互作用长期以来一直难以实现由于缺乏的高分辨率结构技术表征的不溶性和非结晶性细胞壁。我们已经率先使用了多维13C固态核磁共振阐明的结构和完整的植物细胞壁多糖的动态。通过与13C生长过程中丰富了整个植物,我们可以采用2D和3D相关技术SSNMR检测和解决的纤维素,半纤维素和果胶的信号,确定其分子间的相互作用以及它们的迁移率。此外,通过敏感性增强动态核极化和顺弛豫增强的方法,我们可以阐明蛋白质如何绑定多糖松开细胞壁。使用这两种双子叶植物的模式植物(例如 拟南芥)和草(例如 二穗短柄草和玉米)家庭,我们已经表明,纤维素,半纤维素和果胶形成单个三维网络,而不是两个独立的网络,从而改变了细胞壁结构的长期持有图。与我们的合作者,我们研究了纤维素微纤维,细胞壁多糖的水合作用,与基质多糖纤维素的相互作用,以及对细胞壁网络结构基因突变的影响的结构多态性。

淀粉样纤维

淀粉样蛋白原纤维是高度聚集由许多多肽和蛋白质形成β片层结构。淀粉样纤维都参与了许多神经退行性疾病,以及在生物学功能。我们正在调查的结构和由肽类激素胰高血糖素形成的阿尔茨海默氏病和淀粉样纤维的tau蛋白和Aβ肽的组件。这些结构研究的目的是了解酸序列如何氨基决定了三维折叠和原纤维的低聚组装,分子结构多态性的起源,水如何影响纤维的形成,以及如何金属离子稳定了原纤维结构。

固态NMR技术对生物分子结构测定

回答重要的生物学问题,我们不断扩大固态核磁共振的能力表征分子结构和动力学。我们在从埃提高核磁共振的距离达到纳米,通过利用具有高旋磁比和多旋效应核自旋的长期利益。这种较长的距离到达使我们能够确定低聚结构和蛋白质的大构象改变,并阐明蛋白 - 配体和蛋白质 - 碳水化合物结合。以确定运动的幅度和速度,我们开发涉及偶极各向异性各向同性相关NMR实验,以及在快速MAS和在高磁场的相互作用四极。最后,我们创新的新同位素标记的方法和计算方法,以简化和加速蛋白质NMR谱的共振分配。

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